盡管個體化醫(yī)學(xué)遠(yuǎn)沒有真正走進臨床，但個體化醫(yī)學(xué)的概念并不難被人接受，因為臨床上同樣疾病同類患者療效卻相去甚遠(yuǎn)的情況比比皆是，因此面對那些療效差的患者，醫(yī)生們都有個無奈而統(tǒng)一的理由——個體化差異。如今，基因組學(xué)的發(fā)展幫我們找到了個體化差異的主要根源——基因差異，接下來自然要利用基因差異來指導(dǎo)臨床診療。

  對醫(yī)生而言，個體化醫(yī)學(xué)首先是不可避免的。在美國，已有200多種藥物被要求應(yīng)用前進行基因檢測，并且在中國的部分藥品說明書上，也已經(jīng)明確標(biāo)識了需要進行基因檢測。以卡馬西平為例，以往患者出現(xiàn)剝脫性皮炎這種嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)時，醫(yī)生沒有責(zé)任，因為這被認(rèn)為是正常的小概率事件。今后則不然。一旦患者未接受基因檢測用藥并出現(xiàn)并發(fā)癥，醫(yī)生很可能要擔(dān)負(fù)主要責(zé)任。因此，了解藥品說明書上基因檢測的條款，是每位醫(yī)生保護患者、安全行醫(yī)所必需的。通過院內(nèi)用藥監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)提醒醫(yī)生檢測基因，也是國內(nèi)幾家醫(yī)院新近建立個體化藥物治療流程的特色之一。

  其次，個體化醫(yī)學(xué)也是很多醫(yī)生所期盼的。北京醫(yī)院曾有位82歲高齡患者，因高血壓合并糖尿病等多種疾病，同時選用多種藥物，反復(fù)調(diào)整用藥3個月后，患者不僅血壓沒有控制住，反而因嚴(yán)重眩暈無法站立，治療陷入僵局。于是醫(yī)院為患者進行了服用藥物相關(guān)十多種基因的檢測，發(fā)現(xiàn)患者多個藥物代謝基因發(fā)生突變，提示有些藥物患者服用無效，有些藥物代謝很慢容易發(fā)生毒副作用。最終，根據(jù)基因檢測的提示調(diào)整藥量后，患者很快好轉(zhuǎn)。如今掌握了這種方法的該院藥師已經(jīng)成了很多醫(yī)生眼中的“救火隊員”。調(diào)查顯示，臨床各病種所采取的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，治療有效率約在50%~85%之間。在面對剩下的那些令人棘手的患者時，基因檢測可以幫助我們了解他對所用藥物到底是慢代謝、中間代謝、快代謝還是超快代謝，依此來調(diào)整該患者適合的藥品、藥量和療程，實現(xiàn)個體化治療。

  最后，個體化醫(yī)學(xué)也是未來的必然趨勢。國家新版《三級甲等綜合醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)》臨床藥學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)中，優(yōu)秀與良好兩個檔次之間的差別就在于能否開展個體化給藥方案的研究、監(jiān)測，及開展藥物基因組學(xué)測定的項目。從國家層面上看，個體化醫(yī)學(xué)也具有明顯的經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。來自美國針對該國內(nèi)每年200萬應(yīng)用華法林患者進行的研究顯示，因使用基因檢測指導(dǎo)用藥，年凈節(jié)省約11億美元。澳大利亞的研究則證實，個體化醫(yī)學(xué)可幫助該國每年凈節(jié)省中風(fēng)事件開支1.5億澳元，出血事件開支6.1億澳元。

  總之，基于個體基因差異的個體化醫(yī)學(xué)，能夠在目前規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上讓臨床治療效果再上一個臺階，無論是患者、醫(yī)生、醫(yī)療機構(gòu)還是國家醫(yī)療體系，均可從中受益。它理應(yīng)成為未來醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然趨勢。

近日，在中國健康促進基金會的支持下，上海市首家“兒童個體化藥學(xué)中心”在上海市兒童醫(yī)院掛牌成立。這不僅可以推動兒童個體化安全用藥，更可以讓基因檢測乃至個體化醫(yī)學(xué)實實在在地走進臨床醫(yī)生的醫(yī)療行為中。

因人施治 從基因檢測起步

(上海市兒童醫(yī)院藥學(xué)部 孫華君 邢文榮 李志玲)

  個體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)人體基因的特征和差異，預(yù)先確定不同基因型的患者對某種藥物治療的療效差異，針對個體的特點進行準(zhǔn)確治療。這是21世紀(jì)世界醫(yī)學(xué)發(fā)展的主要方向，其中個體化用藥占有重要位置。

  臨床上同病同治不同療效的現(xiàn)象比比皆是，面對一些格外棘手的患者，以往醫(yī)生只能無奈的解釋為個體化差異。如今，以藥物基因組學(xué)理論為基礎(chǔ)的“個體化藥物治療”可以實現(xiàn)量體裁衣式的個體化給藥，它可以幫助醫(yī)生解決如下用藥問題。

  個體化用藥 可防毒副作用

  通過檢測某些特定基因型，首先可以避免某些藥物致死致殘的嚴(yán)重不良反應(yīng)。以治療兒童癲癇的藥物卡馬西平為例，攜帶人白細(xì)胞抗原HLA-B*1502等位基因的癲癇患者使用該藥時容易發(fā)生重型大皰型多形紅斑等嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，甚至可危及生命。國家食品藥品監(jiān)督管理局已在卡馬西平說明書中增加了警告，建議用藥前進行基因測定。研究顯示，中國人群中攜帶HLA-B*1502等位基因的人群比例為4%～22%。因此，患者在開始使用卡馬西平治療之前應(yīng)進行基因檢測，若檢測結(jié)果呈陽性，則不宜使用卡馬西平。

  為避免這類藥物毒副作用，我院信息系統(tǒng)在原有醫(yī)囑處方監(jiān)測與警示功能的基礎(chǔ)上，嵌入了處方個體化用藥自動監(jiān)測與警示功能，患兒疾病診斷及藥物治療與其基因信息密切關(guān)聯(lián)。當(dāng)醫(yī)生為患兒處方某一特殊藥物時，醫(yī)療信息系統(tǒng)將根據(jù)藥物基因檢測要求，自動分析有關(guān)檢測信息。同時，若兒童患有特定遺傳性疾病，信息系統(tǒng)中將自動屏蔽某些不宜使用的藥物，同時顯示提示信息，提醒臨床醫(yī)生治療中給予特殊考慮。

  個體化醫(yī)學(xué) 可實現(xiàn)精準(zhǔn)選藥

  以往臨床各病種所采取的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的有效率為50%～85%，因此有相當(dāng)一部分患者因個體差異而難以獲得較好的療效。如：β2腎上腺素受體激動劑是治療哮喘的一線用藥，該類藥物的療效差異就與人體ADRB2基因多態(tài)性相關(guān)。研究證實，β2腎上腺素受體激動劑用于Gly16基因純合子哮喘患兒的療效較好，用于Arg16基因純合子哮喘患兒的療效則較差。而選擇性的抗膽堿藥噻托溴銨則相反，Gly16基因純合子哮喘患兒，對于噻托溴銨治療的應(yīng)答較差，應(yīng)答率僅為25%左右；而Arg16基因純合子哮喘患兒對于噻托溴銨治療的應(yīng)答較好，應(yīng)答率高達(dá)60%左右。所以對于基因檢測結(jié)果為Arg16基因純合子的哮喘患兒，單用β2腎上腺素受體激動劑療效不理想，可換用噻托溴銨。

  再以治療胃潰瘍和胃炎的代表藥物奧美拉唑為例，在中國人群中有3%的人是代謝酶CYP2C19超快代謝型，有35%的人是代謝酶CYP2C19快代謝型，對于這些患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的奧美拉唑治療并不理想，需要增加藥物劑量。臨床實踐證實，根據(jù)基因檢測結(jié)果調(diào)整奧美拉唑的劑量后，這些患者通常兩周即可治愈。

  個體化醫(yī)學(xué) 擴展臨床治療思路

  目前孕婦需補充葉酸已經(jīng)被普遍接受，然而對我國女性進行基因篩查發(fā)現(xiàn)，基因MTHFR與孕婦機體的葉酸利用能力密切相關(guān)。當(dāng)MTHFR基因發(fā)生突變時，孕婦補充的葉酸無法轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物5-甲基四氫葉酸被利用。調(diào)查顯示，約30%的中國孕婦由于基因完全突變，服用葉酸無效；約40％的中國孕婦基因突變較輕，葉酸利用率僅為60％，服用葉酸效果不理想；僅有約30％的中國孕婦基因正常，其機體可以正常利用葉酸。葉酸無法被有效利用，不僅影響嬰兒智力發(fā)育，還是孕產(chǎn)婦抑郁癥和兒童自閉癥的高危因素。當(dāng)基因突變的影響被明確解釋后，孕婦就可以通過直接補充葉酸的活性代謝產(chǎn)物5-甲基四氫葉酸，越過基因缺陷，達(dá)到促進嬰兒智力發(fā)育、減少孕產(chǎn)婦抑郁癥和兒童自閉癥的治療目的。

  另一種名叫PAI-1的基因也是在孕婦中很重要的。人們發(fā)現(xiàn)存在PAI-1基因突變的孕婦，發(fā)生反復(fù)流產(chǎn)的風(fēng)險，以及體外受精不著床的風(fēng)險，是未突變者的44～55倍。在此基礎(chǔ)上進一步研究發(fā)現(xiàn)，該基因突變影響了孕婦胚胎血供并最終引發(fā)習(xí)慣性流產(chǎn)。于是，一種新的通過抗凝治療促進局部血運的治療思路呼之欲出：通過在妊娠頭三個月，使用阿司匹林或肝素治療這一基因突變所致的習(xí)慣性流產(chǎn)，是一種有效的治療方法。

  總之，在為患者選擇藥物和調(diào)整藥量的過程中，基因檢測可以幫助臨床藥師和醫(yī)生做到真實而有效的個體化治療。